Estudou em Coimbra e depois mudou-se para Lisboa, onde cursou Direito na Universidade de Lisboa. Participou nos Serões do Paço, onde terá travado amizade com Bernardim Ribeiro.

Em 1516, Garcia Resende, um poeta frequentador da corte, reuniu poesias escritas desde 1450 e publicou o “Cancioneiro Geral”, que inclui treze poemas do “Doutor Francisco de Sá”, à maneira dos trovadores da época.

Viajou para Itália em 1521, onde permaneceu por seis anos. Aí contactou com a grande efervescência intelectual do Renascimento e apaixonou-se pelos novos conceitos de arte e o novo ideal de poesia.

Quando Sá de Miranda regressa traz para Portugal novidades literárias, como o soneto, a canção, a sextina, as composições em tercetos e em oitavas e os versos de dez sílabas. dando início ao Classicismo português.

Em 1527, Sá de Miranda compõe “Os Estrangeiros”, uma comédia em prosa que inaugura, com as novidades da Renascença italiana, o período clássico português, que se prolongará até 1580 com a morte de Camões, o escritor português mais importante do século XVI.
Depois de 1530 afasta-se da Corte, indo viver para a Quinta da Tapada, onde redige uma importante parte da sua obra.

Escreveu diversas composições poéticas, a tragédia Cleópatra, as Comédias Estrangeiros e Vihalpandos e algumas cartas em verso.